Neurotoxizität von Benzodiazepinen

Abstract

Molecular and clinical effects of benzodiazepines (BDZs) subsequent to their prenatal and postnatal application to animals and man are reviewed. BDZs interactions with neurotransmitter systems and with metabolic processes are presented and analysed. The experimental data obtained after prenatal application indicate that BDZs can cause malformations, functional deficits and long-lasting behavioural anomalies. The prenatal toxicity of BDZs is probably due to their interaction with neurotransmitter systems. Moreover, a BDZs interaction with mechanisms regulating the excitability of cell membranes and protein synthesis could also play a role. The consequences of prenatal exposition to BDZs in man, particularly their behavioural aspects, have not been sufficiently investigated as yet. Postnatal BDZs application can bring about behavioural disturbances and neurological deficits in animals and man. A part of this pathology can be compensated by means of the functional and structural redundance as well as the tolerance. Limitations in functional and morphological reserves of the nervous system can entail severe disturbances, e. g. cardio-respiratory insufficiency. The pharmacological and toxic BDZs effects could partly be due to their interactions with the same molecular mechanisms. These effects can possibly be mediated through BDZs receptors of the central and peripheral type. Regulatory mechanisms for excitability of cell membranes, cellular energetic processes and protein synthesis seem to be particularly sensitive to the BDZs impacts. A close doses-effect relation for pharmacological and toxic BDZs effects does not seem to exist.

Zusammenfassung

In der Arbeit wurden Literaturberichte über Wirkungen von Benzodiazepinen auf Molekular- und klinischer Ebene nach prä- und postnataler Applikation bei Mensch und Tier dargestellt und diskutiert. Interaktionen von Benzodiazepinen mit Neurotransmittersystemen und metabolischen Prozessen wurden erörtert und analysiert. Die tierexperimentellen Untersuchungsergebnisse zeigen, daß Benzodiazepine nach pränataler Verabreichung Mißbildungen, Funktionsdefizite und dauerhafte Verhaltensanomalien hervorrufen können. Die Ursache dieser Verhaltenstoxizität resultiert wahrscheinlich aus einer Interaktion dieser Wirkstoffklasse mit Neurotransmittersystemen. Darüber hinaus käme eine Interaktion mit den Mechanismen, die die Membranerregbarkeit und Proteinsynthese regulieren, in Betracht. Die Folgen einer pränatalen Exposition auf Benzodiazepine, insbesondere deren Langzeitauswirkungen auf Verhalten, wurden beim Menschen bislang nicht ausreichend untersucht. Bei Mensch und Tier treten nach postnataler Verabreichung von Benzodiazepinen Verhaltensstörungen und neurologische Defizite auf. Ein Teil dieser Störungen kann durch funktionelle und strukturelle Redundanz des Nervensystems sowie durch Toleranz kompensiert werden. Bei einer Einschränkung der funktionellen und strukturellen Reserve des Nervensystems können Benzodiazepine schwerwiegende Effekte hervorrufen, wie z. B. kardiorespiratorische Störungen. Ein Teil der pharmakologischen und toxischen Effekte von Benzodiazepinen resultiert möglicherweise aus deren Interaktion mit den gleichen molekularen Mechanismen. Teilweise könnten beide Effekte durch Benzodiazepinrezeptoren vom zentralen und peripheren Typ vermittelt werden. Regulatorische Mechanismen der Membranerregbarkeit, Zellenergetik und Proteinsynthese scheinen auf die Einwirkung von Benzodiazepinen besonders empfindlich zu reagieren. Sowohl für den pharmakologischen als auch für den toxischen Effekt von Benzodiazepinen scheint keine enge Dosis-Wirkungs-Beziehung zu existieren.